Interpretacja wyników PAPP-A i wolnego beta-hCG (IU/L) – jak czytać wyniki badań prenatalnych?

Test PAPP-A, nazywany także testem podwójnym, jest elementem badań przesiewowych wykonywanych w pierwszym trymestrze. W połączeniu z pomiarem przezierności karkowej, oceną anatomii płodu i innymi parametrami służy do oszacowania ryzyka wystąpienia trisomii 21, 18 i 13. Wynik testu PAPP-A nie jest rozpoznaniem choroby genetycznej. Określa prawdopodobieństwo i pomaga zaplanować dalsze postępowanie.[1]

W artykule wyjaśniamy, jak czytać wynik testu PAPP-A, czym różnią się wartości IU/L i MoM, co oznacza obliczone ryzyko oraz kiedy potrzebna jest konsultacja z lekarzem prowadzącym lub lekarzem genetykiem.

• Test PAPP-A jest badaniem przesiewowym, a nie badaniem diagnostycznym.
• Ocenia się łącznie stężenie białka PAPP-A, wolnego beta-hCG, wyniki USG oraz dane dotyczące ciąży.
• Wyniki podane w IU/L są wartościami laboratoryjnymi zależnymi między innymi od tygodnia ciąży i metody oznaczenia.
• MoM pokazuje, jak dany wynik odnosi się do mediany dla odpowiedniego wieku ciąży po uwzględnieniu czynników korekcyjnych.
• Najważniejszą częścią raportu jest zwykle ryzyko skorygowane, przedstawiane jako proporcja, na przykład 1:1000.
• Wynik wskazujący na podwyższone ryzyko nie oznacza, że dziecko ma trisomię.
• Po wyniku podwyższonego ryzyka można rozważyć dalsze badania nieinwazyjne albo diagnostyczne badania inwazyjne.
• Wynik NIPT również pozostaje wynikiem przesiewowym. Wynik dodatni powinien być potwierdzony za pomocą badania diagnostycznego.[2]
• Ostateczny wybór dalszego postępowania należy omówić z lekarzem prowadzącym i, gdy jest to zasadne, z lekarzem genetykiem.

Szerszy opis zakresu diagnostyki znajdziesz w materiale wyjaśniającym, jakie choroby wykrywają badania prenatalne z krwi.

Test PAPP-A jest częścią przesiewowej oceny ryzyka najczęstszych trisomii płodu w pierwszym trymestrze ciąży. W Polsce może być realizowany w ramach Programu Badań Prenatalnych. Program jest dostępny dla wszystkich kobiet w ciąży niezależnie od wieku, jeżeli badanie zostanie wykonane w odpowiednim okresie ciąży.[3]

Badanie obejmuje analizę próbki krwi przyszłej mamy. W laboratorium oznacza się:

• PAPP-A, czyli ciążowe białko osoczowe A;
• wolną podjednostkę beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, zapisywaną jako free beta-hCG lub wolne β-hCG.

Wyniki biochemiczne łączy się z danymi uzyskanymi podczas USG oraz informacjami dotyczącymi pacjentki. Test złożony może uwzględniać między innymi:

• wiek matki;
• dokładny wiek ciąży;
• długość ciemieniowo-siedzeniową płodu, czyli CRL;
• przezierność karkową, czyli NT;
• czynność serca płodu;
• obecność kości nosowej, jeżeli parametr był oceniany;
• masę ciała, sposób poczęcia i niektóre inne czynniki wpływające na wartości markerów;
• stężenie PAPP-A i wolnego beta-hCG przeliczone na MoM.

Na tej podstawie, z pomocą specjalistycznych programów statystycznych, obliczane jest indywidualne ryzyko wystąpienia trisomii 21, trisomii 18 i trisomii 13.

Wynik testu złożonego nie opisuje wszystkich wad genetycznych, wad rozwojowych ani chorób genetycznych. Nie zastępuje także badania anatomii płodu. Szczegółowe wyjaśnienie, czym jest test PAPP-A i co to jest, pomaga zrozumieć jego miejsce w całej diagnostyce prenatalnej.

Wiele nieporozumień powstaje dlatego, że na jednym wydruku pojawiają się wartości PAPP-A i beta-hCG w IU/L, a obok nich wartości MoM. Nie są to dwie sprzeczne wersje wyniku. Każda z nich przedstawia inną informację.

IU/L oznacza jednostki międzynarodowe na litr. Jest to bezpośrednie stężenie oznaczone podczas analizy laboratoryjnej. W zależności od laboratorium można spotkać również inne jednostki lub ich przeliczenia.

Surowych wartości IU/L nie powinno się porównywać z przypadkowymi tabelami znalezionymi w internecie. Stężenia markerów zmieniają się wraz z wiekiem ciąży, a wynik zależy także od zastosowanego testu laboratoryjnego. Dwie kobiety znajdujące się w innym tygodniu ciąży mogą mieć różne wartości IU/L, mimo że obie otrzymają wynik wskazujący na niskie ryzyko.

Dlatego interpretacja wyników PAPP-A i beta-hCG IU/L nie polega na znalezieniu jednej uniwersalnej normy IU. Istotne jest przeliczenie uzyskanej wartości na MoM oraz włączenie jej do całego modelu oceny ryzyka.

MoM jest skrótem od multiple of the median, czyli wielokrotności mediany. Wartość pokazuje, jak stężenie oznaczone u konkretnej pacjentki odnosi się do mediany obserwowanej w ciążach o porównywalnym wieku.

Przykładowo wartość 1,0 MoM oznacza wartość równą medianie populacyjnej, ale nie stanowi samodzielnej granicy pomiędzy wynikiem prawidłowym i nieprawidłowym. Wyniku nie interpretuje się na podstawie samej wartości MoM. Program uwzględnia także inne parametry oraz czynniki mogące wpływać na oznaczenia.

Pojedyncza wartość PAPP-A nie odpowiada więc na pytanie, czy dziecko jest zdrowe. Podobnie podwyższony lub obniżony poziom beta-hCG nie oznacza sam w sobie określonej trisomii.

Przed obliczeniem ryzyka surowe stężenia są korygowane zgodnie z algorytmem stosowanym przez dane oprogramowanie i laboratorium. Znaczenie mogą mieć między innymi:

• dokładny wiek ciąży ustalony na podstawie CRL;
• masa ciała pacjentki;
• palenie tytoniu;
• pochodzenie populacyjne uwzględniane w modelu;
• cukrzyca;
• ciąża pojedyncza lub mnoga;
• ciąża po zapłodnieniu in vitro;
• sposób pobrania i analizy próbki.

Z tego powodu wartości PAPP-A i beta-hCG w IU/L nie powinny być porównywane bezpośrednio z wynikami innej pacjentki. O wyniku decyduje cały obraz ciąży, a nie niewielkie odchylenie jednego z podstawowych parametrów.

Raport z testu złożonego zazwyczaj zawiera ryzyko podstawowe oraz ryzyko skorygowane.

Ryzyko podstawowe, nazywane również wyjściowym, wynika przede wszystkim z wieku matki i wieku ciąży. Jest punktem początkowym obliczeń.

Ryzyko skorygowane powstaje po uwzględnieniu markerów biochemicznych, parametrów USG i innych danych. To właśnie tę wartość należy zwykle traktować jako najważniejszy element przesiewowej oceny ryzyka.

Wynik może być przedstawiony osobno dla:

• zespołu Downa, czyli trisomii 21;
• zespołu Edwardsa, czyli trisomii 18;
• zespołu Pataua, czyli trisomii 13.

W materiałach i raportach można spotkać progi 1:300, 1:250 albo inne wartości. Granica klasyfikacji zależy od programu przesiewowego, laboratorium, kraju i przyjętej ścieżki postępowania. Nie należy więc uznawać każdej wartości 1:300 za uniwersalną granicę obowiązującą we wszystkich placówkach.

Wynik powinien wyraźnie wskazywać, jak laboratorium klasyfikuje ryzyko i jaki próg wykorzystano. Niekiedy raport wyróżnia:

• niskie ryzyko;
• ryzyko pośrednie;
• wysokie ryzyko.

Ryzyko pośrednie nie jest rozpoznaniem. Może być wskazaniem do dokładniejszej oceny, wykonania NIPT albo konsultacji specjalistycznej, zależnie od całego obrazu klinicznego.

Określenie prawidłowy wynik najczęściej odnosi się do wyniku wskazującego na niskie ryzyko ocenianych trisomii. Nie oznacza jednak, że badanie wyklucza wszystkie choroby dziecka.

Wynik niskiego ryzyka oznacza, że na podstawie zastosowanego modelu prawdopodobieństwo trisomii 21, 18 lub 13 jest niewielkie. Dobra wiadomość nie powinna jednak prowadzić do rezygnacji z dalszej standardowej opieki prenatalnej.

Nadal należy wykonywać badania USG zalecane w odpowiednich okresach ciąży, ponieważ test PAPP-A nie służy do wykrywania wszystkich wad serca, mózgu, kręgosłupa, kończyn ani innych nieprawidłowości anatomicznych. Badanie przesiewowe nie daje 100% pewności, że dziecko jest zdrowe.[1]

PAPP-A jest białkiem wytwarzanym głównie przez łożysko. Wolne beta-hCG stanowi część hormonu gonadotropiny kosmówkowej.

W ciążach z trisomią 21 obserwuje się statystycznie częściej niższe wartości PAPP-A oraz wyższe wartości wolnego beta-hCG. W trisomii 18 i trisomii 13 oba markery mogą przyjmować niższe wartości. Są to jednak zależności populacyjne, a nie reguły pozwalające rozpoznać chorobę na podstawie pojedynczego wyniku.[4]

Niski poziom PAPP-A może wystąpić także w ciąży bez trisomii. Obniżone stężenie białka PAPP-A bywa wiązane z funkcjonowaniem łożyska i może skłonić lekarza do zaplanowania dokładniejszej obserwacji przebiegu ciąży. Nie oznacza to jednak automatycznie stanu przedrzucawkowego, ograniczenia wzrastania płodu ani innego powikłania.

Lekarz prowadzący ocenia, czy warto zaplanować dodatkową kontrolę wzrastania płodu, ciśnienia tętniczego lub funkcji łożyska. Postępowania nie ustala się wyłącznie na podstawie jednej wartości PAPP-A.

Badanie USG wykonywane pod koniec pierwszego trymestru nie jest jedynie dodatkiem do analizy laboratoryjnej. Umożliwia:

• potwierdzenie żywotności ciąży;
• ustalenie liczby płodów;
• dokładniejsze określenie wieku ciąży na podstawie CRL;
• pomiar przezierności karkowej;
• wstępną ocenę anatomii płodu;
• ocenę niektórych markerów zaburzeń chromosomalnych;
• wykrycie części poważnych wad rozwojowych.

Zaktualizowane wytyczne ISUOG wskazują, że badanie pomiędzy 11+0 a 14+0 tygodniem jest ważnym etapem oceny rozwoju płodu i nie powinno być zastępowane samym badaniem krwi.[5]

Przezierność karkowa jest przestrzenią płynową ocenianą w okolicy karku płodu. Jej znaczenie zależy od CRL i wieku ciąży. Zwiększona przezierność karkowa może wiązać się z podwyższonym ryzykiem nieprawidłowości chromosomalnych, niektórych wad serca oraz innych wad rozwojowych.

Jednocześnie zwiększona przezierność karkowa nie oznacza automatycznie, że dziecko ma zespół Downa. Wynik należy zestawić z pozostałymi parametrami, a w wybranych sytuacjach lekarz może zalecić dokładniejsze badania, w tym ocenę anatomii, echo serca płodu lub diagnostykę genetyczną.

Obecność kości nosowej jest jednym z dodatkowych markerów, które mogą być uwzględnione w ocenie ryzyka. Jej brak albo hipoplazja nie stanowią samodzielnego rozpoznania trisomii. Parametr ma znaczenie dopiero w połączeniu z pozostałymi danymi.

Czułość testu PAPP-A zależy od tego, co dokładnie obejmuje określenie test. Sama analiza PAPP-A i wolnego beta-hCG ma mniejszą wartość niż test złożony uwzględniający wiek matki i parametry USG.

Dobrze przeprowadzony test złożony może wykrywać około 90% ciąż z trisomią 21 przy odsetku wyników fałszywie dodatnich wynoszącym kilka procent.[6] Czułość testu PAPP-A nie wynosi zatem 100%.

Wynik fałszywie dodatni oznacza podwyższone ryzyko mimo braku trisomii. Wynik fałszywie ujemny oznacza wynik niskiego ryzyka w ciąży, w której trisomia rzeczywiście występuje.

Czułość testu PAPP-A i jego wiarygodność zależą między innymi od:

• prawidłowego ustalenia wieku ciąży;
• jakości badania USG;
• doświadczenia osoby wykonującej pomiary;
• zastosowania zwalidowanego algorytmu;
• właściwego przeliczenia markerów na MoM;
• poprawnego wprowadzenia danych pacjentki.

Dlatego sam wynik analizy laboratoryjnej nie powinien być interpretowany bez raportu USG i końcowego wyliczenia ryzyka.

Po nieprawidłowym wyniku PAPP-A dalsza diagnostyka może obejmować:

• ponowną analizę kompletności raportu;
• konsultację z lekarzem prowadzącym;
• konsultację z lekarzem genetykiem;
• dokładniejsze badanie USG;
• badania wolnego płodowego DNA, czyli NIPT;
• biopsję kosmówki;
• amniopunkcję.

Nie istnieje jedna właściwa ścieżka dla każdej pacjentki. Wybór dalszego postępowania zależy między innymi od wyniku USG, wysokości ryzyka, wieku ciąży i tego, czy pacjentka chce uzyskać kolejną ocenę przesiewową, czy możliwie jednoznaczny wynik diagnostyczny.

Czas na podjęcie decyzji powinien umożliwiać uzyskanie rzetelnej informacji i konsultację, ale termin dalszej diagnostyki musi uwzględniać etap ciąży. Nie warto odkładać rozmowy z lekarzem na wiele tygodni.

NIPT polega na analizie wolnego DNA pochodzenia łożyskowego obecnego we krwi matki. Badanie można wykonywać od około 10. tygodnia ciąży.[2]

Testy NIPT cechują się wyższą skutecznością przesiewową w odniesieniu do najczęstszych trisomii niż klasyczne badania biochemiczne. Pozostają jednak badaniami przesiewowymi, a nie diagnostycznymi. Mogą dawać wyniki fałszywie dodatnie, fałszywie ujemne albo niejednoznaczne.[2]

NIPT nie wiąże się z inwazyjnym pobraniem próbki z jamy macicy, dlatego nie zwiększa ryzyka poronienia związanego z procedurą. Pobierana jest wyłącznie próbka krwi matki.

NIPT może dokładniej ocenić ryzyko najczęstszych trisomii po wyniku testu złożonego wskazującym na ryzyko pośrednie lub podwyższone. Nie należy jednak używać słowa „potwierdza” w znaczeniu diagnostycznym.

Dodatni wynik NIPT powinien zostać omówiony z lekarzem genetykiem i potwierdzony badaniem diagnostycznym przed podjęciem nieodwracalnych decyzji dotyczących ciąży.[2]

NIPT nie zastępuje również USG. Może wskazywać na niskie ryzyko trisomii 21, 18 i 13, ale nie wyklucza większości wad anatomicznych, niektórych innych nieprawidłowości chromosomalnych ani wszystkich chorób genetycznych.

Badania inwazyjne umożliwiają pobranie materiału do badań genetycznych. W odróżnieniu od testu PAPP-A i NIPT mogą służyć do postawienia rozpoznania w zakresie objętym zleconą analizą.

Biopsja kosmówki, określana również jako biopsja trofoblastu lub CVS, polega na pobraniu próbki łożyska pod kontrolą USG. Według zaleceń RCOG procedurę wykonuje się zwykle pomiędzy 11+0 a 13+6 tygodniem ciąży i nie należy wykonywać jej przed 10. tygodniem.[7]

Amniopunkcja polega na pobraniu niewielkiej ilości płynu owodniowego przez powłoki brzuszne pod kontrolą USG. Zgodnie z wytycznymi RCOG nie powinna być wykonywana przed ukończeniem 15. tygodnia ciąży.[7]

Badania inwazyjne wiążą się z niewielkim dodatkowym ryzykiem utraty ciąży. W przypadku procedury wykonywanej przez doświadczonego operatora RCOG ocenia je na poniżej 0,5% ponad ryzyko podstawowe.[7]

Decyzja o wykonaniu badania powinna zostać poprzedzona omówieniem:

• celu procedury;
• możliwego zakresu analizy genetycznej;
• terminu uzyskania wyniku;
• ograniczeń badania;
• ryzyka powikłań;
• alternatyw, w tym NIPT;
• konsekwencji wyniku dla dalszego prowadzenia ciąży.

Wynik może zostać zaburzony lub niewłaściwie przeliczony, jeżeli w raporcie znalazły się nieprawidłowe dane. Szczególne znaczenie ma dokładny wiek ciąży.

Na interpretację mogą wpływać także:

• ciąża mnoga;
• zapłodnienie in vitro;
• masa ciała pacjentki;
• palenie tytoniu;
• cukrzyca;
• krwawienie we wczesnej ciąży;
• niektóre różnice populacyjne;
• sposób przechowywania i badania próbki;
• stosowany system laboratoryjny.

Nie oznacza to, że którykolwiek z tych czynników automatycznie unieważnia wynik. Powinien zostać prawidłowo wprowadzony do algorytmu.

Jeżeli raport zawiera błędny tydzień ciąży, masę ciała, liczbę płodów albo informację o sposobie poczęcia, należy skontaktować się z placówką wykonującą badanie. Ponowne obliczenie danych może zmienić ryzyko końcowe.

1. Sprawdź imię, nazwisko, datę pobrania i tydzień ciąży.
2. Porównaj wiek ciąży z wynikiem USG.
3. Znajdź wartości PAPP-A oraz wolnego beta-hCG w IU/L i MoM.
4. Sprawdź ryzyko podstawowe oraz ryzyko skorygowane dla trisomii 21, 18 i 13.
5. Przeczytaj klasyfikację laboratorium i zalecenia.
6. Przygotuj wynik USG, wypisy i informacje o przebiegu ciąży.
7. Umów omówienie raportu z lekarzem prowadzącym.
8. Przy wyniku podwyższonego ryzyka rozważ konsultację z lekarzem genetykiem.

Nie należy próbować poprawić wyniku dietą, suplementem, odpoczynkiem ani powtórzeniem badania po kilku tygodniach. Markery odzwierciedlają procesy zachodzące na określonym etapie ciąży. Nie leczy się wyniku przesiewowego. Ustala się natomiast, czy potrzebna jest dalsza diagnostyka albo dokładniejsze monitorowanie ciąży.

Konsultacja z lekarzem genetykiem jest szczególnie zasadna, gdy:

• wynik testu złożonego wskazuje na wysokie lub pośrednie ryzyko trisomii;
• wynik NIPT jest dodatni, niejednoznaczny albo nie udało się go uzyskać;
• badanie USG wykazało nieprawidłowość;
• przezierność karkowa jest zwiększona;
• występują rozbieżności pomiędzy wynikiem USG i badaniami biochemicznymi;
• w poprzedniej ciąży rozpoznano wadę chromosomalną lub genetyczną;
• wywiad rodzinny wskazuje na możliwość choroby dziedzicznej;
• pacjentka rozważa badania inwazyjne;
• potrzebna jest pomoc w wyborze zakresu badania genetycznego.

Lekarz genetyk może wyjaśnić, jak zrozumieć wyniki obliczonego ryzyka, czym różnią się badania przesiewowe od diagnostycznych oraz jakie informacje może przynieść NIPT, amniopunkcja albo biopsja kosmówki.