Zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego – objawy, diagnostyka i postępowanie

U dzieci częste infekcje, zwłaszcza infekcje dróg oddechowych, są bardzo powszechne i same w sobie nie przesądzają o niedoborze odporności. Znaczenie ma ich ciężkość, czas trwania, lokalizacja, rodzaj drobnoustroju, odpowiedź na leczenie, rozwój dziecka oraz historia rodzinna. Jeżeli zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego u dziecka są rzeczywiście podejrzewane, diagnostyka powinna być etapowa i dobrana do obrazu klinicznego [3].

• Niedobory odporności dzieli się na pierwotne i wtórne. Pierwotne niedobory odporności mają podłoże wrodzone lub genetyczne, natomiast wtórne niedobory odporności rozwijają się w przebiegu innych chorób albo pod wpływem leczenia, np. leków immunosupresyjnych [4].
• Częste infekcje nie zawsze oznaczają zaburzenia odporności. U małych dzieci, szczególnie objętych opieką grupową, kilka infekcji wirusowych rocznie może mieścić się w typowym obrazie wieku rozwojowego [1].
• Sygnały ostrzegawcze to przede wszystkim zakażenia ciężkie, nietypowe, nawracające w podobny sposób, wymagające hospitalizacji lub długotrwałego leczenia, a także słaby przyrost masy ciała, przewlekłe biegunki, głębokie zakażenia czy istotny wywiad rodzinny [1].
• Ocena podejrzenia niedoboru odporności zwykle zaczyna się od wywiadu i badania lekarskiego. Lekarz może zlecić morfologię krwi z rozmazem, oznaczenie immunoglobulin IgG, IgA i IgM oraz – zależnie od sytuacji – dalsze testy oceniające limfocyty B, limfocyty T, komórki NK, dopełniacz lub swoistą odpowiedź przeciwciał [3].
• Badania genetyczne są ważnym elementem diagnostyki części pierwotnych niedoborów odporności, ale nie wykonuje się ich automatycznie u każdego dziecka z częstymi infekcjami [3].

Zagadnienia pediatryczne i materiały dotyczące infekcji porządkuje także dział zdrowie dziecka.

• zdrowie dziecka
• przewodniku po objawach i chorobach

Układ immunologiczny tworzą m.in. komórki układu odpornościowego, przeciwciała, narządy limfatyczne oraz bariery, takie jak skóra i błony śluzowe. Szczególne znaczenie mają także błony śluzowe dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, które stanowią jedną z pierwszych barier kontaktu z drobnoustrojami. Prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego wymaga współpracy tych elementów, dlatego układ immunologiczny nie powinien być oceniany na podstawie pojedynczego parametru laboratoryjnego. Odporność wrodzona reaguje szybko na kontakt z zagrożeniem, a odporność nabyta tworzy bardziej swoistą odpowiedź, w tym produkcję przeciwciał i pamięć immunologiczną [6]. Prawidłowa odpowiedź układu odpornościowego zależy od współdziałania obu tych mechanizmów.

Odporność swoista rozwija się po kontakcie z konkretnym patogenem, a kluczową rolę w tej odpowiedzi odgrywają limfocyty B i T [8].

Zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego mogą oznaczać zbyt słabą odpowiedź na zakażenia, ale również nieprawidłową regulację odporności. Współczesna klasyfikacja IUIS obejmuje setki wrodzonych błędów odporności związanych z licznymi genami, a ich obraz kliniczny wykracza poza same infekcje [2]. Dlatego rzeczywista liczba osób z nierozpoznanymi pierwotnymi niedoborami odporności jest trudna do oszacowania, a zbyt późne rozpoznanie pozostaje problemem klinicznym [1].

Nie każda nieprawidłowość układu immunologicznego prowadzi do częstych zakażeń. Pierwotne zaburzenia odporności mogą dotyczyć zarówno liczby komórek, jak i ich funkcji, wytwarzania przeciwciał albo regulacji odpowiedzi zapalnej. Układ immunologiczny może więc być zaburzony na poziomie różnych mechanizmów. U części chorych pierwszym sygnałem bywają choroby autoimmunologiczne, przewlekły stan zapalny, nietypowe zmiany skórne, zaburzenia hematologiczne lub objawy ze strony narządów wewnętrznych [2]. Choroby autoimmunologiczne w połączeniu z nietypowymi zakażeniami mogą więc być jednym z elementów obrazu wymagającego szerszej oceny immunologicznej. Jeśli niepokój dotyczy konkretnego symptomu, powiązane informacje można znaleźć również w przewodniku po objawach i chorobach.

Pierwotne niedobory odporności wynikają z wrodzonych zaburzeń funkcjonowania układu immunologicznego. Mogą mieć bardzo różny przebieg – od ciężkich zespołów ujawniających się u niemowląt po łagodniejsze postacie rozpoznawane później. Mogą ujawniać się we wczesnym dzieciństwie, ale niektóre rozpoznaje się dopiero w kolejnych latach, a nawet w wieku dorosłym [3]. Pierwotne niedobory odporności obejmują nie tylko defekty odpowiedzi humoralnej, lecz także zaburzenia limfocytów, fagocytów, dopełniacza i mechanizmów regulujących odpowiedź immunologiczną. Grupa ta może więc dawać bardzo różny obraz kliniczny.

Według Medycyny Praktycznej pierwotne niedobory odporności występują u około 1 na 2000 żywo urodzonych noworodków. W Polsce rozpoznanie dotyczy około 4000 pacjentów, przy czym rzeczywista liczba chorych może być większa ze względu na nierozpoznane przypadki [7].

Wtórne niedobory odporności są nabyte. Mogą pojawiać się w związku z chorobą przewlekłą, niedożywieniem, zakażeniem HIV, nowotworami układu krwiotwórczego, utratą białek albo leczeniem wpływającym na odporność. Do tej grupy należą również zaburzenia rozwijające się na skutek stosowania leków immunosupresyjnych, w tym niektórych leków biologicznych o działaniu immunosupresyjnym [4].

Rozróżnienie pierwotnych i wtórnych niedoborów odporności jest istotne, ponieważ dalsza diagnostyka niedoborów odporności i leczenie zależą od przyczyny. Pierwotne niedobory odporności wymagają oceny rodzaju defektu immunologicznego, natomiast wtórne niedobory odporności wymagają także poszukiwania choroby lub terapii, która zaburza odporność. W ich diagnostyce trzeba ocenić czynnik wywołujący, ponieważ postępowanie zależy również od choroby lub terapii odpowiedzialnej za wtórny niedobór [4]. Leczenie zaburzeń odporności zależy od ich charakteru i może obejmować farmakoterapię.

Diagnostyka zaburzeń odporności powinna być etapowa. Najpierw lekarz pyta o liczbę i rodzaj zakażeń, ich lokalizację, wyniki posiewów, stosowane antybiotyki, hospitalizacje, tempo wzrastania i rozwój somatyczny, choroby przewlekłe, przyjmowane leki oraz historię chorób w rodzinie. Ważne jest również ustalenie, czy zakażenia dotyczą stale tego samego miejsca – może to sugerować przyczynę anatomiczną lub miejscową, a nie uogólniony niedobór odporności [3].

Podstawowe badania przy podejrzeniu niedoborów odporności często obejmują morfologię krwi z rozmazem oraz pomiar stężeń immunoglobulin. Morfologię krwi ocenia się m.in. pod kątem liczby leukocytów, limfocytów i neutrofilów. Stężenia IgG, IgA i IgM interpretuje się w odniesieniu do wieku pacjenta [3]. Prawidłowa morfologia krwi ani prawidłowe stężenia immunoglobulin nie wykluczają wszystkich pierwotnych niedoborów odporności [3].

Jeśli podejrzenie pozostaje wysokie, diagnostyka niedoborów odporności może obejmować oznaczenie swoistych przeciwciał po szczepieniach, ocenę subpopulacji limfocytów B, limfocytów T i komórek NK, a także badania funkcji fagocytów lub układu dopełniacza. Limfocyty B odpowiadają za ważny element odpowiedzi humoralnej, dlatego ich liczba i funkcja mogą mieć znaczenie w wybranych niedoborach odporności. W diagnostyce podejrzenia pierwotnych niedoborów odporności dobór testów powinien wynikać z obrazu klinicznego i wyników badań pierwszego etapu [3].

Polskie opracowania publikowane przez Medycynę Praktyczną również podkreślają rolę etapowego postępowania oraz morfologii krwi z rozmazem i oznaczenia IgG, IgM i IgA w pierwszej ocenie podejrzenia niedoborów odporności [5].

Morfologię należy interpretować razem z rozmazem oraz wartościami bezwzględnymi poszczególnych populacji komórek. Sama informacja, że wynik jest w normie, nie zastępuje oceny wieku dziecka i całego obrazu klinicznego. W niektórych pierwotnych niedoborach odporności liczba limfocytów może być zmniejszona, w innych problem dotyczy przede wszystkim funkcji komórek lub jakości odpowiedzi humoralnej [3].

Do pierwszego etapu diagnostyki niedoborów odporności lekarz może włączyć także oznaczenie IgG, IgM i IgA, a w określonych sytuacjach przeciwciała swoiste po wcześniejszych szczepieniach. Dalsze testy dobiera immunolog kliniczny, ponieważ zakres diagnostyki niedoborów odporności zależy od konkretnego podejrzenia klinicznego [3].

Pierwotne niedobory odporności mają zróżnicowane podłoże genetyczne i mogą obejmować różne elementy układu odpornościowego. Badania genetyczne mogą potwierdzić rozpoznanie części wrodzonych błędów odporności, określić sposób dziedziczenia i pomóc w dalszym prowadzeniu chorego [3]. Nie są jednak badaniem przesiewowym dla każdego dziecka, które ma częste infekcje.

W praktyce badania genetyczne w kierunku pierwotnych niedoborów odporności rozważa się przede wszystkim wtedy, gdy obraz kliniczny i immunologiczny wskazuje na konkretną grupę chorób, gdy występuje istotny wywiad rodzinny albo gdy wyniki badań immunologicznych sugerują defekt o prawdopodobnym podłożu genetycznym. Badania genetyczne mogą obejmować panele sekwencjonowania i inne metody molekularne dobrane do konkretnego podejrzenia [3].

Nie istnieje jedna lista badań odpowiednia dla każdego pacjenta. Pierwotne niedobory odporności różnią się mechanizmem, dlatego diagnostyka niedoborów odporności musi odpowiadać konkretnemu podejrzeniu klinicznemu. W pierwszej kolejności lekarz ustala, czy nawracające zakażenia rzeczywiście mają cechy sugerujące niedobór odporności oraz czy istnieją bardziej prawdopodobne przyczyny, np. problemy anatomiczne lub przewlekła choroba układu oddechowego [3].

Najczęściej rozważane podstawowe badania to:

• morfologia z rozmazem;
• stężenia immunoglobulin IgG, IgM i IgA;
• w wybranych przypadkach ocena odpowiedzi przeciwciał na antygeny szczepionkowe;
• zależnie od obrazu klinicznego – immunofenotypowanie limfocytów, testy dopełniacza lub funkcji fagocytów [3].

Dalsza diagnostyka niedoborów odporności może obejmować bardziej zaawansowane testy immunologiczne i molekularne. W przypadku ciężkich lub nietypowych obrazów pierwotne niedobory odporności powinny być oceniane w ośrodku mającym doświadczenie w diagnostyce niedoborów odporności. O tym, jakie badania wykonać oraz w jakiej kolejności, powinien zdecydować lekarz na podstawie objawów i wcześniejszych wyników.

Leczenie niedoborów odporności zależy od rodzaju zaburzenia. Pierwotne niedobory odporności nie stanowią jednej jednostki chorobowej, dlatego leczenie może znacząco różnić się między pacjentami. Nie każdy niedobór wymaga tego samego postępowania. U części pacjentów najważniejsze jest szybkie leczenie zakażeń i zapobieganie im, u innych stosuje się zastępcze podawanie immunoglobulin, a w wybranych ciężkich pierwotnych niedoborach odporności rozważa się przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych lub leczenie ukierunkowane molekularnie [1].

Immunoglobuliny stosuje się przede wszystkim u wybranych chorych z zaburzeniami produkcji lub funkcji przeciwciał. Nie jest prawidłowe założenie, że leczenie niedoborów odporności zawsze lub w większości przypadków wymaga immunoglobulin – decyzja zależy od konkretnego rozpoznania, wyników badań i przebiegu klinicznego [1].

Preparaty immunoglobulin mogą być stosowane w wybranych pierwotnych i wtórnych niedoborach odporności; wskazanie zależy od rodzaju zaburzenia i wyników oceny immunologicznej [7].

Szczepienia ochronne pozostają ważnym elementem profilaktyki, ale przy istotnie zmienionej immunokompetencji ich dobór wymaga indywidualnej oceny. Wybrane szczepionki żywe mogą być przeciwwskazane w określonych ciężkich niedoborach odporności, a odpowiedź na szczepionki inaktywowane może być słabsza [4]. Dlatego schematu szczepień nie należy samodzielnie modyfikować bez konsultacji. Zbilansowana dieta jest fundamentem zdrowia immunologicznego.